Im Jahr 1921 tritt Best in die Karlsruher Akademie ein. Best wird Schüler von August Babberger, Prof. Gehri und Wilhelm Schnarrenberg. Das Lob von Babberger wurde Best bei dessen Eintritt schnell zu Teil: »Sie malen besser als meine Meisterschüler« soll Babberger dem damals erst 18 Jährigen gesagt haben. Vom zweiten bis zum vierten Jahr an der Akademie in Karlsruhe wurde Best zum Meisterschüler von Babberger mit eigenem Atelier. Er begann damit die Ideen und Vorstellungen die er in sich trug nun selbstständig in die Tat umzusetzen: figürliche Darstellungen, Portraits, große Familienbildnisse, Landschaften und Wandmalereien entstanden. Eine erste Ausstellung der eigenen Werke folgte 1923 in der Frankfurter Galerie Fischer, 1924 stellt er in der berühmten Galerie Schames in Frankfurt aus. Im gleichen Jahr reist er in die Schweiz und nach Italien zeigt sich beeindruckt von Hans von Marées Fresken in Neapel und einigen Beckmann- und Hodler Bildern in Bern. Innig überlegt Best in dieser Zeit ans Bauhaus zu wechseln.

Ende 1925 erfolgte die Übersiedlung nach Frankfurt. Eine erste Bleibe findet er bei Freunden. Der Wunsch sich bei Max Beckmann vorzustellen und ihm seine eigenen Bilder vorzulegen, kam nach wenigen missglückten Versuchen für ihn nicht mehr in Frage. Gleichzeitig erfolgte der Versuch von Best über Freunde bei Karl Hofer an den Vereinigten Staatschulen für Freie und Angewandte Künste in Berlin vorzusprechen, was auch missglückte. Es folgten mehrere Portraitaufträge aus der Stadtverwaltung. Die Bekanntschaft mit dem in den 20er Jahren in Frankfurt am Main lebenden Schriftsteller Rudolf G. Binding verhalf Best zu weiteren Aufträgen. Best knüpfte ebenfalls Kontakte zum Frobenius-Kreis in Frankfurt und versuchte sich in der Intellektuellen-Studenten- und Künstlerszene zu verorten. 1926 bricht Best auf eine dreimonatige Reise in das ehemalige Jugoslawien, Italien und die Schweiz auf. Im Jahr 1928 heiratete Best seine erste Frau Gertrud Heinsheimer, die Ehe sollte nur vier Jahre dauern. 1929 erfolgte ein weiterer Erfolg für Bests künstlerische Laufbahn: die Kunsthalle Mannheim nimmt drei Gemälde in ihre Sammlung mit auf. Bilder, die später von den Nazis in den 1930er Jahren wieder abgehängt und als »entartet« diffamiert werden sollten und die seit ihrem zur Schau stellen in der Ausstellung »Entartete Kunst« verschollen geblieben sind. Den Winter 1928/1929 verbringt er vorübergehend in Berlin. 1929 folgten mehrere Ankäufe der Stadt Frankfurt. Im Jahr 1930 wird Bests Bild »Die Badenden« in einer Wanderausstellung Junge Künstler in Deutschland von Paul Westheim gezeigt.